Потенциальные лекарства от коронавируса дешево производить | Наука | АААС

Открытие и разработка противовирусных препаратов для биозащиты: опыт небольшой биотехнологической компании

С января 2020 года Elsevier создал ресурсный центр COVID-19 с бесплатной информацией на английском и китайском языках о новом коронавирусе COVID-19. Ресурсный центр COVID-19 размещен на Elsevier Connect, общедоступном новостном и информационном веб-сайте компании. Настоящим Elsevier разрешает сделать все свои исследования, связанные с COVID-19, которые доступны в ресурсном центре COVID-19, включая этот исследовательский контент, немедленно доступными в PubMed Central и других репозиториях, финансируемых государством, таких как база данных COVID ВОЗ с правами на неограниченное повторное использование в исследованиях и анализы в любой форме и любыми средствами с указанием первоисточника. Эти разрешения предоставляются компанией Elsevier бесплатно до тех пор, пока ресурсный центр COVID-19 остается активным.

Абстрактные

Неудовлетворенная потребность в эффективных противовирусных препаратах против потенциальных агентов биотерроризма и возникающих инфекций очевидна; однако проблемы разработки таких лекарств пугают. Даже с принятием проекта BioShield и недавнего законодательства BARDA до сих пор нет четкого рынка для этих типов лекарств и ограниченного федерального финансирования, доступного для поддержки дорогостоящих исследований по разработке лекарств. SIGA Technologies, Inc. — небольшая биотехнологическая компания, занимающаяся разработкой новых продуктов для профилактики и лечения тяжелых инфекционных заболеваний, уделяя особое внимание продуктам для лечения заболеваний, которые могут возникнуть в результате биотерроризма. Путем проб и ошибок SIGA разработала подход к этой проблеме, чтобы создать инфраструктуру, необходимую для успешного продвижения новых противовирусных препаратов от этапа открытия до лицензирования. Подход, который мы применили к разработке лекарств, основан на биологии и зависит от модели дисперсионной разработки, использующей необходимое сотрудничество с партнерами из академического, федерального и частного секторов. Этот консорциумный подход требует успешного получения грантов и контрактов, а также многократного взаимодействия с правительством и регулирующими органами. Тем не менее, он может работать, о чем свидетельствует быстрый прогресс нашего ведущего противовирусного препарата против оспы, ST-246, и он должен служить шаблоном для разработки новых противовирусных препаратов против важных биологических патогенов.

Читайте также:
Как сделать сердце оригами: 15 шагов (с иллюстрациями) - wikiHow

Ключевые слова: Противовирусные, Разработка лекарств, Оспа, Вирус геморрагической лихорадки, Категория А, Биоугрожающие агенты

1. Введение

Высокопатогенные вирусы, такие как лихорадка Эбола и оспа, представляют серьезную угрозу для здоровья человека, однако в большинстве случаев методы профилактики или лечения этих заболеваний отсутствуют. Проект BioShield был выдвинут в 2004 году президентом США Джорджем Бушем, чтобы помочь решить эту проблему путем ускорения исследований и разработки медицинских контрмер против биоугроз. Теоретически этот закон дает Управлению по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) возможность быстро предоставлять перспективные методы лечения в чрезвычайных ситуациях и гарантирует наличие ресурсов для оплаты медицинских контрмер «следующего поколения». Проект BioShield — это комплексный проект, осуществляемый под совместным контролем Министерства здравоохранения и социальных служб (DHHS) и Министерства внутренней безопасности (DHS) с привлечением других федеральных агентств, в том числе Министерства обороны (DOD), в зависимости от обстоятельств. Признавая ограничения BioShield, в 2006 году был принят дополнительный закон, чтобы помочь фармацевтическим компаниям преодолеть «Долину смерти», решающую промежуточную фазу разработки лекарств между фундаментальными исследованиями и приобретением конечных продуктов, которая включает в себя многие из последних стадий разработки. действия, необходимые для поддержки заявки на новое лекарство (NDA). Управление передовых биомедицинских исследований и разработок (BARDA) было создано для облегчения сотрудничества между компаниями и федеральным правительством и продвижения инноваций. Эти меры полезны, но по-прежнему существует значительный разрыв между осознанием того, что необходимо сделать, и фактическим своевременным выполнением этого. Мы полны решимости попытаться восполнить этот пробел. В следующих разделах мы обсудим основные проблемы, связанные с разработкой этих новых противовирусных препаратов, а также подход, который мы использовали для разработки новых терапевтических средств против биологически опасных агентов категории А.

2. Проблемы разработки противовирусных препаратов для биоугроз

Первая проблема, с которой сталкиваются разработчики лекарств, — нехватка доступной информации о многих из этих экзотических патогенов. Поскольку это в основном тропические болезни, эндемичные для развивающихся стран, до недавнего времени им уделялось относительно мало внимания и финансирования. Вирусы геморрагической лихорадки обычно объединяют в группу «похожих» заболеваний, вызываемых четырьмя очень разными типами вирусов: аренавирусами, буньявирусами, филовирусами и флавивирусами. Хотя клинические симптомы, вызываемые этими вирусами, действительно схожи, каждый из вирусов имеет разный геном и стратегию репликации, поэтому маловероятно, что будет разработано одно лекарство, способное лечить все эти заболевания.

Читайте также:
5 главных правил, чтобы найти самый удобный диван - Medley

Для большинства этих патогенов требуется изоляция уровня биологической безопасности 4 (BSL-4), которой не хватает и доступ к которой ограничен. Одной из изучаемых альтернатив является использование суррогатных вирусов (например, Tacaribe вместо Junin для аренавирусов Нового Света), которые требуют более низких уровней биоизоляции. Это может быть полезно, но как выдающие, так и регулирующие органы считают подлинный патоген «золотым стандартом» для демонстрации терапевтической эффективности. Второй альтернативой является разработка анализов псевдотипов вирусов или систем репликонов, в которых белки оболочки патогена окружают нереплицирующийся геном, экспрессирующий удобный репортерный ген, «овца в волчьей шкуре». Хотя эти системы подходят для использования в лабораториях BSL-2 и поддаются высокопроизводительному скринингу, ограничение этих систем заключается в том, что они не являются живыми вирусами в прямом смысле и могут не позволить воспроизвести определенные вирусные функции в качестве мишеней для лекарств.

Для работы с подлинными агентами требуется оборудование BSL-3 или BSL-4, которое доступно только в нескольких местах в США: Медицинский научно-исследовательский институт инфекционных заболеваний армии США (USAMRIID), Медицинское отделение Техасского университета (UTMB) Галвестон. , Юго-западный фонд биомедицинских исследований (SFBR) и Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC). Еще более ограничительным является ограниченное пространство, доступное для проведения исследований на животных BSL-4. Это особая проблема с нечеловекообразными приматами, которые, вероятно, потребуются для лицензирования продукта. Существующие объекты могут обрабатывать только небольшое количество животных, что ограничивает количество экспериментов, которые можно провести, и статистическую значимость полученных результатов. Признавая эту проблему, Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний (NIAID) предоставляет финансирование для строительства двух новых национальных лабораторий биологической защиты, одной в Бостонском университете и одной в UTMB в Галвестоне, обе из которых должны быть готовы ближе к концу 2008 года. также строительство нового объекта BSL-4 во Фредерике, штат Мэриленд, рядом с USAMRIID в Форт-Детрик, строительство которого будет завершено в 2008 году. Критерии доступа к этим объектам определить нелегко. Первым и главным требованием являются деньги для финансирования исследований, за которыми следуют ученые, которые готовы работать над подходящим выбранным агентом и разрабатывать подходящие модели животных. После этого дело за политикой; какое известное средство лучше выбрать, заинтересовано ли в нем конкретное государственное учреждение, доказали ли вы, что малая молекула полезна и готова к испытаниям на животных? Крайне важно обеспечить эффективное использование этих ресурсов.

Читайте также:
Детские столы

Как упоминалось ранее, было разработано несколько животных моделей с использованием суррогатных РНК-вирусов BSL-2 и BSL-3, но FDA, вероятно, потребует исследований эффективности против реальных патогенов в BSL-4 для одобрения нового терапевтического средства. Потребуется разработать и утвердить соответствующие модели животных для каждого патогена, что потребует поиска подходящих видов животных и сбора достаточного количества естественной истории инфекции, чтобы поддержать их использование в регулирующих приложениях. Кроме того, выбранные модели животных должны будут максимально точно воспроизводить болезни человека. Это будет включать получение информации о заболевании инфицированных людей, что бывает довольно редко для некоторых вирусов; кроме того, естественные вспышки этих заболеваний в основном происходят в неразвитых странах, которые имеют ограниченные возможности эпиднадзора и эпидемиологии. Еще одним нюансом моделей на животных является определение того, какая точка вмешательства представляет собой профилактику, а не лечение. Ответы на эти вопросы в значительной степени повлияют на то, какое указание нового противовирусного препарата получит FDA.

РНК-вирусы имеют относительно высокую частоту мутаций (около 1 на геном за событие репликации), потому что им не хватает способности корректора в своих репликазах. Напротив, ДНК-вирусы имеют значительно более низкую скорость мутаций (приблизительно 0.003 на геном на событие репликации) из-за способности ДНК-полимераз к корректуре читать в клетке-хозяине. Эта черта предсказывает, что РНК-вирусные патогены смогут быстро развить резистентность в присутствии селекции противовирусных препаратов. Таким образом, лечение РНК-патогенов может потребовать сочетания терапевтических методов или использования противовирусных препаратов, которые обходят резистентность, т. е. когда индуцированные мутации делают резистентный вирус менее пригодным и неспособным продуктивно вызывать инфекцию. Комбинированная терапия вступает в игру, когда противовирусный препарат используется в течение длительного времени для лечения хронических заболеваний, таких как лечение вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), или в случае, когда препарат необходимо вводить профилактически в течение длительного периода времени. Нельзя ожидать, что острое использование противовирусного препарата вызовет серьезные проблемы с устойчивостью.

Путь клинической разработки противовирусных препаратов против биологически опасных агентов по меньшей мере запутан. Поскольку большинство этих патогенов не являются эндемичными в Соединенных Штатах и ​​могут быть редкими даже в эндемичных районах, трудно проводить клинически строгие исследования эффективности на людях. Признавая эту проблему, FDA разработало Правило для животных (21 CFR 314.600). Правило FDA об эффективности животных (окончательно утверждено в мае 2002 г.) применяется к разработке/испытанию лекарственных/биологических препаратов для уменьшения или предотвращения серьезных/опасных для жизни состояний, вызванных воздействием смертельного/постоянно выводящего из строя токсического агента (химического, биологического, радиологического или ядерного вещества). ), когда испытания эффективности на людях нецелесообразны или неэтичны. В соответствии с этим правилом FDA может полагаться на данные исследований на животных, чтобы предоставить существенные доказательства эффективности продукта, когда: (1) существует достаточно хорошо понятный механизм токсичности агента и ее ослабление или предотвращение с помощью продукта; (2) эффект проявляется либо в: более чем одном виде животных, которые, как ожидается, будут реагировать с прогнозируемой реакцией для людей, или; одна хорошо охарактеризованная модель вида животных (адекватно оцененная на предмет ее чувствительности у людей) для прогнозирования реакции у людей; (3) конечная точка исследования на животных явно связана с желаемой пользой для человека; и (4) данные или информация о фармакокинетике (ФК) и фармакодинамике (ФД) продукта или другие соответствующие данные или информация по животным или людям достаточно хорошо изучены, чтобы можно было выбрать эффективную дозу для людей, и поэтому разумно ожидать, что эффективность продукта у животных будет надежным показателем его эффективности у людей. К сожалению, подходящие животные модели для многих РНК-вирусов категории А не определены или не проверены. Некоторые из этих заболеваний встречаются с высокой частотой (например, лихорадка Ласса), поэтому для одобрения регулирующими органами могут потребоваться клинические исследования в таких местах, как Африка. Использование исследований эффективности на животных для прогнозирования того, как противовирусный препарат будет работать на людях, является сложной задачей. Бремя лежит на способности ученых воспроизвести человеческое заболевание у животных, определить суррогатные маркеры вирусного действия, такие как вирусная нагрузка, создать связь PK / PD, а затем убедить FDA в том, что лекарство будет работать на основе этих данных.

Читайте также:
Инструмент для резки плитки под углом 45 градусов резак для плитки из каменного фарфора США | eBay

Последней и во многих отношениях наиболее серьезной проблемой является финансирование последних стадий разработки этих антивирусных продуктов. Ее часто называют «Долиной смерти»; это критически важная промежуточная фаза разработки лекарств между фундаментальными исследованиями и приобретением конечных продуктов, для которых имеется мало доступного финансирования. Это также известно FDA как критический участок пути разработки лекарств (рис. 1). NIH недавно внедрил новые типы контрактов, чтобы попытаться преодолеть разрыв между исследованиями на ранней стадии и подачей NDA. Однако до сих пор эти контракты не охватывают типичные исследования на людях Фазы III, если они необходимы. Связанной с этим проблемой является неопределенность рынка после того, как лекарство будет успешно разработано. Кто купит препарат и сколько будет куплено? Оценить возможное приобретение очень сложно — оно будет основано на военном населении, гражданском населении или на том и другом? Только США или глобальный рынок? В рамках процесса регулирования компании должны доказать, что они могут производить лекарственный продукт в количестве 1/10 от партии коммерческого размера, но без знания коммерческого рынка это в лучшем случае обоснованное предположение. Это фармацевтический эквивалент «Поля грез» — если мы его разработаем, кто-нибудь купит. Это сложная концепция, на которой можно построить жизнеспособный бизнес. Помимо того, что многие из этих заболеваний являются биологически опасными агентами, они эндемичны в развивающихся странах, где существует реальная потребность в терапевтических препаратах. К сожалению, эти страны не могут позволить себе платить за эти лекарства, а биотехнологическая промышленность не может позволить себе предоставлять их бесплатно. Из-за этой неопределенности на рынке крупные фармацевтические компании не принимали сколько-нибудь значимого участия в этом предприятии. Это проблема, решение которой может выиграть от участия таких учреждений, как Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) или Фонд Гейтса.

Критический путь для разработки медицинских продуктов. Показан план этапов процесса разработки лекарств, который может занять 10–15 лет от начала до конца.

Потенциальные лекарства от коронавируса дешево производить

Анализ исходных ингредиентов показывает, что лекарства могут стоить менее 1 доллара в день.

  • 10 апреля 2020 года.
  • Роберт Ф. Сервис
Читайте также:
Отверстие в обзорах ремонта гипсокартона стены - Орландо, Флорида | Анги

Большинство препаратов, проходящих клинические испытания против COVID-19, таких как хлорохина фосфат, можно производить дешево. FeatureChina/AP Images

Наука ‘s Отчеты о COVID-19 поддерживаются Пулитцеровским центром.

Поскольку вакцина от нового коронавируса, вероятно, появится через год или больше, первым оружием против вируса может стать один из препаратов, которые в настоящее время проходят клинические испытания на пациентах с COVID-1. Новый анализ, опубликованный сегодня, показывает, что многие из этих лекарств, которые в настоящее время производятся или разрабатываются для лечения других заболеваний, можно производить за 19 доллар в день на пациента или меньше. Исследователи утверждают, что если какие-либо из них окажутся эффективными против нового коронавируса, потребуются скоординированные международные усилия, чтобы сделать их доступными для людей во всем мире.

Ученые во всем мире проводят клинические испытания как минимум дюжины потенциальных методов лечения COVID-19. Некоторые соединения присутствуют на рынке уже несколько десятилетий, например, хлорохин и гидроксихлорохин, используемые для борьбы с малярией и волчанкой. Это позволяет относительно просто оценить минимальную стоимость их изготовления, говорит Эндрю Хилл, специалист по ценообразованию на лекарства из Ливерпульского университета.

Для нового анализа, опубликованного сегодня в Journal of Virus Eradication, Хилл и его коллеги повторили стратегию, которую он ранее использовал для оценки стоимости лекарств для лечения ВИЧ и гепатита С. Они начали с базы данных, утвержденной Индией, которая включает стоимость за килограмм. активных фармацевтических ингредиентов (АФИ), отправленных в страну и из нее, основного центра производства непатентованных лекарств. К этим цифрам они добавили дополнительные затраты на включение API в лекарства, упаковку и 10-процентную надбавку для компаний, производящих лекарства. Для восьми из девяти проанализированных вариантов лечения COVID-19 предполагаемая стоимость составляла менее 1.50 доллара США в день на человека, получавшего лечение, и от 0.30 до 31 доллара США за полный курс лечения. Суть ясна, говорит Хилл. «Все эти лекарства принципиально очень дешевы в производстве». (Команда Хилла не смогла оценить стоимость одного соединения, тоцилизумаба, моноклонального антитела, используемого для лечения ревматоидного артрита, потому что в настоящее время оно производится только в небольших количествах.)

Читайте также:
12 видов кровельных материалов: выбираем лучший вариант

Однако сегодня эти лекарства не всегда можно купить дешево. Они продаются в розницу по цене от 0.20 до 510 долларов за курс в странах, которые строго ограничивают стоимость лекарств, таких как Индия и Пакистан, и от 19 до 18,610 XNUMX долларов за курс в Соединенных Штатах, сообщают Хилл и его коллеги.

Джессика Берри, фармацевт организации «Врачи без границ», опасается, что высокие цены на лекарства от COVID-19 приведут к нормированию, что сделает их недоступными для более бедных пациентов и стран. «Нормирование лекарств из-за высоких цен и ограниченного предложения только продлит пандемию», — говорит он. «Что хорошего в жизненно важном лекарстве, если вы не можете себе его позволить?»

Хилл отмечает, что большинство лекарств, которые оценивала его группа, не запатентованы, и поэтому производители дженериков могут производить их по более низкой цене. Но некоторые из противовирусных препаратов в клинических испытаниях COVID-19 являются запатентованными. Поскольку дебаты о ценах на лекарства от коронавируса уже разгораются, одной из горячих точек является ремдесивир, препарат от Gilead Sciences, который, по-видимому, ингибирует полимеразу, копирующую РНК, которую новый коронавирус использует для репликации. По оценкам команды Хилла, дневной запас препарата можно изготовить за 1 доллара.

Стоимость производства потенциальных лекарств от коронавируса

Хотя большинство лекарств, которые в настоящее время проходят клинические испытания для борьбы с COVID-19, можно производить дешево, их можно продавать в сотни раз дороже.

Наркотик Ориентировочная себестоимость (курс) Ориентировочная себестоимость (день)
Ремдесивир (10 дней) $9 $0.93
Фавипиравир (14 дней) $20 $1.45
Лопинавир/ритонавир (14 дней) $4 $0.28
Гидроксихлорохин (14 дней) $1 $0.08
Хлорохин (14 дней) $0.30 $0.02
Азитромицин (14 дней) $1.40 $0.10
Софосбувир/даклатасвир (14 дней) $5 $0.39
Пирфенидон (28 дней) $31 $1.09

Но некоторые группы опасаются, что патентная защита и ограниченные поставки могут привести к резкому росту его цены. 30 марта организация «Врачи без границ» и почти 150 других организаций гражданского общества направили генеральному директору Gilead Дэниелу О’Дею открытое письмо с просьбой «чтобы Gilead предприняла немедленные действия для обеспечения быстрого наличия, доступности и доступности своего экспериментального препарата ремдесивир для лечения COVID-19.” Авторы умоляли Gilead отказаться от патентной защиты препарата и позволить производителям дженериков пополнить запасы. Сегодня Бретт Плетчер, главный юрисконсульт и отдел по корпоративным вопросам Gilead, заявил, что Gilead уже резко наращивает производство. Компания также изучает возможность партнерства с ЮНИСЕФ для распространения препарата по всему миру, написал Плетчер группам в письме, опубликованном компанией.

Читайте также:
Complete DIY Guide of Wooden Staircase Installation – Easiklip Floors

Одна из моделей быстрого и дешевого распространения лекарства от коронавируса исходит из продолжающихся параллельных усилий по предоставлению лекарств от ВИЧ и туберкулеза, осуществляемых Глобальным фондом и Чрезвычайным планом президента США по оказанию помощи СПИДу. Каждая организация объединяет финансовые взносы правительств всего мира или правительственных учреждений США, соответственно, и использует деньги для переговоров о дешевых ценах на непатентованные лекарства, которые затем распределяются среди нуждающихся стран — подход, который получил признание за спасение десятков миллионов жизней. Дэвид Нэш, врач и эксперт по фармацевтической промышленности из Колледжа здоровья населения Джефферсона, говорит, что эта модель может работать и с коронавирусом. «Я бы не стал изобретать велосипед здесь». Нэш говорит, что международные эксперты по ценообразованию на лекарства должны начать выдвигать такую ​​инициативу для массового производства и распространения лекарств от коронавируса, добавив, что они должны действовать быстро. «Мы должны начать разговор сейчас в ожидании результатов клинических испытаний».

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: